Évszázadokon keresztül az emberek és vámpírok véres harcokba bonyolódtak. Ezért is dönt úgy Kurosu igazgató, hogy megtöri ezt az ördögi kört, amit úgy valósít meg, hogy létrehoz egy olyan iskolát a Cross - vagyis Kurosu - Akadémiát ahol vámpírok és emberek egymás mellett élhetnek békében.

Az iskolát két úgynevezett csoportra osztja, a Nappali és Esti Tagozatra. A Nappali Tagozatba járnak a rendes emberek, míg az Esti Tagozatba a vámpírok. A két Tagozat tanulói csupán akkor találkozhatnak, amikor este illetve reggel teremcsere van, ugyanis az iskola épületének termeit felváltva használják.

Az iskola békéjének megörzése érdekében Kurosu igazgató két fogadott gyermekére bízza a feladatot, hogy vigyázzanak a Nappalis diákokra, és ügyeljenek arra, hogy az Estisek titkát ne derüljön ki. A feladatot Kurosu Yuuki, egy elárvult kislány, akit Kuran Kaname egy vámpír mentett meg egy őrült vámpírtól, és Kiryuu Zero akinek családját egy bosszúéhes vámpír lemészárolta, látja el.

Azonban nem csak a vámpírok valódi kilétének eltussolása az egyetlen titok az iskolában...
Csak Kurosu igazgató és Kaname-san tudja, hogy azon az éjszakán amikor Zero szüleit megölték Zerot nem egy áltagos vámpír harapta meg.. hanem egy úgynevezett ´tisztavérű´... Ennek fényében pedig úgy néz ki, Zeronak hamarosan egyenruhát kell váltania...

A történet előrehaladtával egyre több részlet bontakozik ki a főszereplők múltjáról, kapcsolatáról, és természetesen egyre több szereplő jelenik meg.